El teatro fue inaugurado en 1949. En sus primeros años de existencia se convirtió en el escenario de referencia de grandes figuras de la copla de la época como Concha Piquer, Juanita Reina, Antoñita Moreno o Carmel Morel. Con el estreno de El Hombre de la Mancha en el año 1997, el Lope inaugura una nueva etapa marcada por el despegue del género musical en la capital española. Para acoger este musical, interpretado por Paloma San Basilio y José Sacristán, fue necesario reformar el teatro para su puesta en escena, dotándolo de unas infraestructuras que lo convirtieron en el mejor espacio para este tipo de representaciones.

Actualmente es el referente del teatro musical en España, convirtiendo la Gran Vía en el Broadway español.

En su escenario, ha acogido grandes éxitos como La Bella y la Bestia, Mamma Mia!, o Los Miserables, todas ellos producciones de Stage Entertainment que han hecho disfrutar a millones de espectadores.

En 2011 para cumplir con todos los requisitos que exige una producción de estas características este teatro sufrió una profunda reforma. Aunque siempre respetando su riqueza histórica, este cambio en profundidad implicó renovar la decoración, los accesos, la iluminación, los camerinos y renovar completamente las butacas de sus tres plantas, entre muchas otras cosas.